Chez les mammifères, les œstrogènes jouent un rôle central dans la différenciation et la prolifération de plusieurs types de cellules possédant des récepteurs. Ces récepteurs spécifiques des œstrogènes (ERs, ER-Alpha et ER Beta) sont des facteurs transcriptionnels capables de réguler l'expression de certains gènes en présence d'œstradiol. Cette hormone peut également augmenter la prolifération des cellules de certaines tumeurs cancéreuses du sein chez la femme, lorsque ces tumeurs sont issues de tissus normaux et qu'elles ont conservé la capacité d'exprimer les ERs. L'utilisation de molécules antiœstrogènes capables d'empêcher spécifiquement l'interaction entre l'œstradiol et son récepteur constitue donc une approche logique pour bloquer l'action des œstrogènes et une thérapie de choix pour le traitement de cette maladie.

Jusqu'à maintenant l'antiœstrogène le plus utilisé dans le traitement du cancer du sein, le tamoxifène, a montré des effets bénéfiques importants. En effet, une réponse positive est observée chez plus de 40% des patientes traitées avec ce médicament. Toutefois, en plus de son activité antiœstrogénique, le tamoxifène possède aussi une activité œstrogénique intrinsèque qui serait responsable de la stimulation de l'endomètre utérin pouvant favoriser le développement du cancer de l'utérus. Des efforts très importants ont donc été déployés au cours des dernières années pour mettre au point de nouveaux antiœstrogènes plus puissants et libres d'activité œstrogénique dont les seules propriétés seraient de bloquer les récepteurs des œstrogènes. Le EM-800, un nouvel antiœstrogène synthétisé dans notre laboratoire, répond à ces critères et est le plus puissant et le plus spécifique de tous les antiœstrogènes connus à ce jour.

Afin de caractériser la nature de l'interaction entre le EM-652 (le métabolite actif du EM-800 dans la cellule) et les récepteurs et d'élucider le mécanisme d'action de cet antiœstrogène, nous avons entrepris de déterminer, par cristallographie, la structure tridimensionnelle de ER-Alphaet ER-Beta en présence du EM-652. Les informations structurales obtenues de tels complexes permettront d'élucider le mécanisme antagonique par lequel ce puissant antiœstrogène entrave complètement l'activation des deux types de ERs. De plus, la localisation précise du site de liaison de EM-652 ainsi que l'identification des structures des récepteurs responsables de sa reconnaissance spécifique permettront de dessiner de nouvelles molécules antagonistes encore plus puissantes.

D'autre part, nous nous intéressons aussi à la structure d'autres protéines capables de lier spécifiquement les stéroïdes, spécialement celles responsables de la biosynthèse ou de la dégradation des œstrogènes et des androgènes actifs: 17Beta-hydroxystéroïde déshydrogénase (17Beta-HSD), 20Alpha-HSD et 3Beta-HSD. Une meilleure connaissance de la structure tridimensionnelle de ces enzymes, en particulier celle des structures impliquées dans l'interaction avec leurs différents substrats stéroïdes, sera d'une grande utilité pour nos études. En effet, ces renseignements serviront de base pour le dessin de nouveaux agents thérapeutiques capables d'inhiber spécifiquement la production des œstrogènes et des androgènes actifs et de lutter efficacement contre les cancers (du sein, de la prostate ou autres) dont le développement est influencé par la présence de ces hormones.