La thématique du laboratoire est axée sur la biologie moléculaire et cellulaire des gènes et des protéines participant au processus de poly(ADP-ribosyl)ation. La poly(ADP-ribosyl)ation est une modification post-traductionnelle ayant un impact majeur dans plusieurs processus cellulaires dont : la réponse aux dommages à l'ADN, la réparation de l'ADN, la stabilité génomique, la réplication de l'ADN, la transcription génique, la mort cellulaire programmée, l'apoptose, la survie cellulaire et le développement. Depuis maintenant quelques années, la poly(ADP-ribosyl)ation et les enzymes impliquées dans son métabolisme sont considérées comme de nouvelles cibles thérapeutiques par l'industrie pharmaceutique. Le développement de nouveaux inhibiteurs de poly(ADP-ribosyl)ation ciblant principalement l'enzyme poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) verront le jour bientôt pour le bienfait de la recherche fondamentale et le traitement des patients atteints de cancer ou de diabète.

Les trente premières années suivant la découverte de la poly(ADP-ribosyl)ation ont été marquées par une lente progression de la caractérisation des enzymes impliquées dans cette modification post-traductionnelle. C'est ainsi que, dès le début, la poly(ADP-ribosyl)ation a été associée à un système binaire, i.e. une poly(ADP-ribose) polymérase nommée PARP qui synthétise le poly(ADP-ribose) à partir du NAD et une poly(ADP-ribose) glycohydrolase appelée PARG qui hydrolyse de façon spécifique et rapide le poly(ADP-ribose) en unités d'ADP-ribose. Le métabolisme du poly(ADP-ribose) était donc né. Cependant d'autres PARP ont été découvertes dans les dernières années, compliquant l'analyse et la compréhension de ce métabolisme chez les mammifères. L'utilisation de modèle animaux plus simple que l'humain offre la possibilité de comprendre plus aisément les différents aspects de la poly(ADP-ribosyl)ation.

Nous utilisons le nématode Caenorhabditis elegans pour nous aider à déterminer les rôles et fonction du métabolisme du poly(ADP-ribose) chez les eucaryotes. Ce modèle permet d'explorer l'importance évolutive de la poly(ADP-ribosyl)ation ainsi que son rôle dans le développement et la longévité des organismes vivants. Nous étudions aussi l'implication de la poly(ADP-ribosyl)ation dans diverses situations pathophysiologiques chez l'humain. Plus spécifiquement, nous tentons de déterminer le rôle pathologique de la poly(ADP-ribosyl)ation dans le stress oxydatif du nouveau né causé par l'alimentation parentérale. De plus, nous développons une nouvelle approche dans l'amélioration de certaines thérapies du cancer qui implique la modulation d'expression d'une enzyme clé de la poly(ADP-ribosyl)ation. Nous nous intéressons aussi au rôle de la poly(ADP-ribosyl)ation dans le diabète. Il semble en effet que l'activation de PARP-1 soit une caractéristique des patients atteints de diabète. Cette activation serait causée par le stress oxydatif induit par le diabète. Ce stress oxydatif entraînerait des dommages à l'ADN, ce qui stimulerait l'activité enzymatique de PARP-1. L'activation de PARP-1 serait particulièrement dommageable au niveau de la rétine et serait une étape clé de l'établissement de la rétinopathie diabétique. Nous envisageons de mieux caractériser l'expression génique de PARP-1 et de PARG dans la rétine et de développer une thérapie génique qui permettrait d'inhiber constitutivement l'expression de PARP-1 de manière à prévenir la rétinopathie.

Nos projets de recherche couvrent donc plusieurs aspects de l'importance de la poly(ADP-ribosyl)ation dans les processus cellulaires. Les informations qui en découleront permettront de mieux comprendre les rôles de celle-ci dans des maladies et d'élaborer de meilleures thérapies.

Jean-François St-Laurent (professionnel de recherche)
Vanessa Molloy-Simard (étudiante à la maîtrise)
Guillaume Ferlotte-Picard (étudiant à la maîtrise)